Nuove strategie terapeutiche e Qualità di Vita in Oncologia: dalla clinica alla bioetica. Messina: 9-10 marzo 2001

 

Relazione tra stress e tumori

 

Dott. Marcello Aragona

 

U.O. Oncologia Medica - Laboratorio di Immunobiologia dei Tumori

 Università di Messina.

 

Che validità hanno le ipotesi di un legame tra stress, fattori psicologici e tumori?

Questa è una domanda frequentemente oggetto di discussione, soprattutto attraverso i media, a cui però non può essere data una risposta univoca. Infatti queste due semplici parole racchiudono entità nosografiche talmente complesse, eterogenee, multifattoriali, temporalmente variabili, ecc. che risulta praticamente impossibile identificare dei meccanismi biologici che le accomunano.

Per comprendere meglio i termini di questa possibile relazione bisogna focalizzare alcuni punti della storia naturale dei tumori (Bonadonna 1994) da un lato e della risposta da stress (GAS: general adaptation syndrome) dall’altro (Selye 1957).

La stessa parola “tumore” definisce un complesso di patologie derivate dalla crescita incontrollata di cellule, in qualche modo alterate in modo multifattoriale, che progressivamente invadono l’organismo ospite fino a portarlo a morte (La Torre 1996, Bonadonna 1994).

Accanto al lungo processo a più stadi della cancerogenesi, sono necessarie almeno quattro alterazioni geniche perché una cellula umana normale diventi neoplastica (Hahn 1999). Tra queste, la prima sembra l'attivazione della telomerasi che porta la cellula all'immortalità, poi l'inibizione di geni oncosoppressori (p53, RB, BRCA1-2, FHIT, ecc.), l'attivazione di oncogeni (ras, myc, apc, DCC, HER2, EGFR), l'inibizione dell’apoptosi o morte cellulare programmata (bcl-2, bax), l'attivazione dell’angiogenesi (VEGF, PDGF). Tuttavia la biologia dei tumori è estremamente eterogenea, variabile da tumore a tumore e, anche all’interno dello stesso tumore, da una cellula tumorale ad un’altra (instabilità genetica).

Il tumore però non è una malattia localizzata ma sistemica, non è costituito solo da cellule tumorali, ma anche da stroma derivato del tessuto ospite, da vasi neoformati, dal sistema immunitario che tollera o meno le cellule tumorali, sotto il controllo del sistema psico-neuro-endocrino. Il tutto è in equilibrio attraverso una miriade di molecole di comunicazione: citochine, fattori di crescita, recettori, ormoni, molecole di adesione, ecc. Il tumore vive in simbiosi/parassitosi in un'organismo che lo ospita, lo "tollera" (Aragona 1988, Lazar 1996, Riley 1981).

Ma come si inserisce, in questo sistema di cancerogenesi e progressione tumorale, lo stress insieme a vari altri aspetti psico-patologici quali gli stili di coping, la depressione, la personalita di “tipo C”, o sociologici?

Lo stress, definito da Selye nel 1936 (1957) come una sindrome generale da adattamento, cioè un complesso meccanismo di attivazione del sistema neuroendocrino per preparare l’organismo a comportamenti di attacco o fuga. Se lo stimolo permane l’organismo continua ad adattarsi (fase di resistenza) fino all’esaurimento (terza fase). Questa sindrome adattiva è generalmente indipendente dal tipo di stress, nell’animale. Ma cosa succede nell’uomo in cui la principale fonte di stress è dato dal significato dello stimolo, dall’elaborazione cognitiva dell’evento stressante che acutamente può scatenare una normale tempesta immuno-neuro-endocrina, metabolica che, per esempio è fondamentale per il normale apprendimento, ma che può diventare patologica in relazione a precedenti esperienze emotive, alla costituzione genica, a disturbi psico-patologici preesistenti. L’organismo infatti apprende dall’esperienza per rispondere in modo più efficace a stimoli successivi (stili di coping, personalità “tipo C”) oppure in modo patologico (ansia, depressione, ecc.). In questo caso un determinante fondamentale è dato dalla possibilità di attivare una risposta efficace con attenuazione, scomparsa dello stress e ritorno alla norma dei mediatori biologici (eustress); oppure risposta inefficace per stress inevitabili, anche cognitivi, per cui i parametri biologici non ritornano alla norma e possono portare a innumerevoli patologie quali depressione, ansia, gastrite, ulcera, ipertensione, colite, miocardiopatia da catecolamine, sterilità, ecc.. Ciò dovuto al cronico aumento di catecolamine, cortisolemia, neurotrasmettitori, ormoni, ecc. I mediatori biologici di una risposta che possono agire sia sull'incidenza che sulla diffusione metastatica di tumori sembrano influenzare principalmente il sistema immunitario (Riley 1981, Page 1994, Ben Eliyau 1991), i meccanismi di riparazione del DNA o di induzione dell’apoptosi (Kiecolt-Glaser 1999). Altri studi evidenziano che persino la risposta immunitaria può essere modulata con dei semplici riflessi condizionati (Ader 1995).

La maggior parte di questi studi sono sperimentali, mentre gli studi sull’uomo sono prevalentemente retrospettivi su un limitato numero di casi ed hanno portato a risultati incerti, così come quelli prospettici, su ampie casistiche (Reynaert 2000). Per esempio una metanalisi sul ruolo degli eventi stressanti e rischio di carcinoma mammario [valutati 58.787 pazienti, inclusi dati nostri (Aragona 1996) (Petticrew 1999)] conclude per nessun aumento di rischio. Ma i risultati di queste metanalisi sono affidabili? È corretto considerare come gruppo omogeneo pazienti di cui non sono specificate nè le caratteristiche tumorali (stadio, grading, marcatori tumorali, terapia effettuata, ecc.), né quelle degli eventi stressanti (tipo, durata, temporalità rispetto all’ipotetica cancerogenesi, mediatori biologici alterati, ecc.)?

D’altro canto sono numerosi gli studi clinici, quantitativi più che qualitativi, anche se spesso criticabili dal punto di vista metodologico, che riportano una concomitanza tra depressione e tumore, ma non un nesso di causalità, soprattutto per la notevole estensione nel tempo (nell’ambito di decenni) di entrambe le patologie. D’altronde la classificazione della depressione è di tipo categoriale (DSM-IV), racchiudendo forme acute, croniche, gravi, moderate, lievi, unipolari, ecc., senza nessun rapporto diagnostico con le alterazioni biologiche che la causa (Chrousos 1992), quelle stesse che dal punto di vista sperimentale potrebbero influire sul tumore. Infatti pazienti con tumore della mammella e depresse hanno una minore sopravvivenza rispetto a quelle non depresse (Watson 1999). Ma il tumore stesso può secernere sostanze (citochine, fattori di crescita, ormoni, ecc.) che a loro volta possono agire sul sistema nervoso centrale ed indurre sintomi depressivi.

Tuttavia vari tipi di intervento psicologico-psicoterapeutico e sul supporto sociale sembrano influire positivamente sia sulla qualità di vita, che sulla progressione tumorale e sulla sopravvivenza globale (Spiegel 1993, Fawzy 1999, Kogon 1997, Kiecolt-Glaser 1999, Maruta 2000), probabilmente attraverso influenze sul sistema neuro-endocrino-immunitario (Greer 1999, Kiecolt-Glaser 1999).

 

In definitiva i dati sperimentali e le osservazioni cliniche propendono per la possibilità di influenze reciproche tra eventi psico-sociali e tumori, sebbene le variabili implicate sono talmente numerose e distribuite in un arco temporale di numerosi anni da rendere impossibile, con le tecnologie attuali, definire le sequenze causali o caotiche di questa ipotetica relazione.

 

 

 

Bibliografia

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